原辅料

咨询内容：老师你好！请问原料、辅料来料时都必须开箱每瓶检查吗？当来料几百箱时，可操作性不强。外箱上的除物料信息外的标签如物流标签都要撕毁吗？

回复：这个问题首先应建立一个风险分析的机制，并在供应商审计的基础上进行。如无菌原料药的风险高，应每件包装进行检查，但考虑到污染的风险较高，不可轻易打开内包装。如供应商审计时该企业无外观相似的产品，可不必每件都打开取样鉴别；如有单发的用于检测的小包装，可对其进行鉴别检查；如原辅料系供应中间商提供，尤其是曾被分包装过的，则属于必须每件检查的范围；企业如有近红外扫描设备，也可以不开箱检查，直接每件扫描鉴别即可。这种鉴别不可混样后操作。物流标签如已覆盖物料信息，或严重影响外观，可撕毁。

药包材与药品相容性试验的目的

药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。

由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，CFDA发布了《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)、《药品包装、标签和说明书管理规定》(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。

药包材与药品相容性试验的原则

(一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。

(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。

(三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。

(四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：

1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。

2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。

3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。

4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)

5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。

6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。

(五)、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)进行实验。

(六)、所有样品均为上市包装。

(七)、所有试验均应至少取3个不同的批号。

试验内容

示例一：玻璃输液瓶与药物相容性试验(以葡萄糖输液采用玻璃瓶为例)

(一)材料的一致性

1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。

2、原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性

(二)、药用玻璃输液瓶的质量控制：应符合GB2630-90的规定。

(三)、玻璃瓶与胶塞、铝盖的配合性：

1、胶塞、铝盖、玻璃输液瓶的质量应分别符合YY0169．1-94、GB5197-96及GB2630-90的规定。

2、胶塞、铝盖的来源：应提供生产厂家、牌号、配方。

3、上机试验：通过上机试验，确定所用参数(为产品推荐使用的参数)

(四)、装药试验：

1、选择玻璃输液瓶作为葡萄糖注射剂的包装形式。

2、中华人民共和国药典2000年版二部葡萄糖注射剂要求项目有：性状、鉴别、pH值、5一羟甲基糠醛、重金属、不溶性微粒、细菌内毒素、含量测定、其它

3、试验方法的选择

注射剂的装量检查：测。按中华人民共和国药典2000年版二部附录XF检

注射剂包装容器的温度适应性：121℃饱和蒸汽压，30min。

瓶塞与容器的配合性：抽真空至75±5kPa，维持30min，以目力检查亚甲蓝溶液是否渗入玻璃输液瓶内。

玻璃容器的耐老化试验：按IS02230规定方法进行。

玻璃容器的脱片试验：按IS0718中方法B的规定进行抗热冲击性试验，将玻璃输液瓶置于不少于80℃的温差条件下时，该瓶不得碎裂或有脱片。

不溶性微粒检查：按注射液不溶性微粒检查法(中华人民共和国药典2000年版二部附录IXC)进行。

穿刺落屑试验：按YY0169．1-94规定进行。

迁移：取样品，于40℃横放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取样，进行下列检测：a、重金属的迁移b、酸碱度检查c、硫化物的迁移d、铵盐的迁移e、锌盐的迁移f、5-羟甲基糠醛的检查

（9）、生物相容性

急性毒性试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有关规定检测。

细菌内毒素试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有关规定检测。

皮内刺激试验：取于40℃横放或倒置10天的样品，按GB／T16175的有关规定检测。

(10)、稳定性试验：取样品，于40℃、RH75±5％条件下横放或倒置6个月，在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。

(11)、模拟恶劣运输环境的试验

光照试验：于4500±5001x横放或倒置10天，检查外观色泽、含量、PH、澄明度、5-羟甲基糠醛。

浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定。

(12)、模拟不良贮存环境的试验：

条件1：-18℃

条件2：20℃、RH90％

条件3：55℃、RH30％

取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。

示例二：药品包装用铝箔与药物相容性试验(以头孢氨苄胶囊采用铝塑泡罩为例)

(一)、材料的一致性

1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。

2、铝箔的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。

3、粘合剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性，应符合有关标准的规定。

4、保护剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性，应符合有关标准的规定。

(二)、药品包装用铝箔的质量控制：应符合GBl2255-90的规定。

(三)、与药用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：

1、所用PVC的质量应符合GB5663-2000的规定

2、所用PVC的来源：生产厂、牌号、配方的一致性

3、上机试验：通过上机试验，确定所用参数(为产品推荐使用的参数)

4、上机试验后的铝塑泡罩应符合ZBC08003-87质量标准。

(四)、装药试验：

1、选用铝塑泡罩为头孢氨苄胶囊的包装形式

2、中华人民共和国药典2000年版二部头孢氨苄胶囊要求项目有：鉴别分、溶出度、含量测定、其它。

3、试验方法

(1)、配合性：铝塑泡罩的密封性试验

(2)、迁移

a、重金属的迁移

b、酸度检查

c、氯乙烯单体的迁移

d、邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)的迁移

e、聚氨酯类粘合剂的迁移(二氨基甲苯的测定)

(3)、生物相容性试验

急性毒性试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

皮内刺激试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

(4)、稳定性试验：取样品，于40'C、RH75±5％条件下放置6个月，在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出度、水份检测。

(5)、模拟恶劣运输环境的试验

光照试验：于4500~500h放置10天，进行外观、内容物色泽关物质、囊壳、溶出度、水份检测。

浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后检查水份。

(6)、模拟不良贮存环境的试验：

条件1：－18℃

条件2：20℃、RH90％

条件3：55℃、RH30％

取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出度、水份检测。

示例三药用液体塑料瓶与药物相容性试验(以酞丁安搽剂为例)

(一)、材料的一致性

1、应提供原材料及添加剂的采源、牌号、配方，控制其一致性。

2、塑料瓶原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。

(二)、药用液体塑料瓶的质量控制：应符合YYXXXX-200X的规定。

(三)、装药试验：

1、选用药用液体塑料瓶为酞丁安搽剂的包装形式

2、中华人民共和国药典2000年版二部酞丁安搽剂要求项目有：性状含量测定、其它。

(三)、试验方法

(1)、配合性(密封性)

(2)、迁移a、重金属的迁移b、pH值检查

(3)、生物相容性试验

急性毒性试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

皮内刺激试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

皮肤致敏试验：取于40℃放置10天的样品按GB／T16175的有关规定检测。

(4)、稳定性试验：取样品，于40~C、RH75±5％条件下放置6个月，在第 0、1、2、3、6个月末取样进行性状、含量的测定。

(5)、模拟恶劣运输环境的试验1、光照试验：于4500±5001x放置10天，进行性状、含量的测定。2、浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定，3、跌落试验：取样品从1．2m处自然跌落至刚性光滑表面，不得破损。

(6)、模拟不良贮存环境的试验：条件：-18℃20℃、RH90％40℃、自由相对湿度取样品于上述条件下分别放置72h后进行性状、含量测定。

手把手教你原辅料相容性试验

对于原辅料相容性，我把我所了解的情况和大家说一下。首先强调一点，原辅料相容性的指导原则是落后的、过时的东西。CDE审评中心早已把它淘汰，这一点在前两年审评中心的各个培训中都已提到。如果没有原料药光稳定性问题，原则上原辅料相容性只考察高温高湿即可。另外，什么要做什么不用做的问题。新药肯定是要做的；仿制药如果和原研采用相同的辅料，以前是不要求，但是现在也是要做的。因为实际中我们发现国内厂家的某些辅料的质量确实不如国外，所以现在仿制药和原研处方一致也是要做原辅料相容性的，目的是考察辅料的质量。如果处方一致，但是原辅料相容性结果很差，就要考虑辅料的来源或者型号等方面的问题。

具体试验过程是这样的。按照原则，原辅料相容性就是一对一，API加一个辅料，而不是多个辅料，除了有稳定剂等特殊情况。做的时候，辅料的量不是处方的用量，而是比处方量高出5-10倍，试验目的就是看高用量的情况下的影响。也正因如此，原辅料相容性的结果不能和制剂划等号。原辅料按照一定的比例混合后，然后分装成几份，一般会加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之后放样，水会蒸发，自然就均匀的在容器中了。不要敞口做，敞口之后放样，一加热，水都挥发掉了，试验还有什么意义呢？而且最好一个取样点放一个样，因为打开之后再密封重新放样，里面的水分含量和湿度就变了。另外，每个取样点的样品量不要太多，也不要太少。除了观察外观或者测水分外，准确的称量，然后全部溶掉，测定有关和含量。有时直接放置在加速条件（40℃+75%湿度）的情况下，也可以的。至于是加5%的水，还是放在75%的湿度条件，具体情况具体分析。如果样品特别容易吸潮，放到75%湿度条件，可能吸潮特别厉害，都没办法取样。如果样品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的湿度条件下更便捷。

这个实验遇到的问题千奇百怪，各种各样的都有，比如锯齿状的数据。主要出现的问题就是混不匀，取样的时候也没考虑到均匀性，所以就造成不同取样时间的数据忽高忽低，说明不了问题。还有检测指标的问题，一般大家是看外观和有关物质，这是不够的。一般来说，还应该测定含量。因为原辅料相容性一般是在你研究的初期，这时有关物质的方法还没有经过验证，不一定合适。有时看起来有关物质没有大的增加，但是含量其实已经变化很大了。所以一般要求，做原辅料相容性最好有关物质和含量一起做，这样通过两个数据的对比，可以知道有关物质的方法是否合适。如果两个数据相差很大，是不是检测波长选择不合适，没有检测出来的杂质呢？还是说需要在不同的波长，检测不同的杂质呢？

另外还有一个大家困惑的问题。原辅料相容性是有变化的，要搞清楚怎么变化的，一定要有参照物，所以会同时做个原料药。如果原料药发生同样程度的变化，就可以判断不是原辅料相容性造成的。有时，最好再放个原研制剂，当然不能直接放片剂了，要把它碾成粉末再放样。还有，做了原辅料相容性的试验结果分析。根据原辅料相容性在高温高湿情况下稳定性差，就判断不能湿法制粒了，这是谬论。因为湿法制粒是短短的几小时，和原辅料相容性的几天是两码事，不能因为相容性否定湿法制粒。这是大家常犯的错误。

还有一个问题需要注意。虽然原则上一个原料对应一个制剂辅料。但是有些制剂不稳定，加有稳定剂的情况下，试验设计就复杂了。所以还需加上放稳定剂的试验。每个品种都有它的特点，需要具体考量。这里讲的主要是针对固体制剂的，其他剂型需要根据剂型特点再设计。总之，大家做试验一定要非常清楚试验目的。