离子通道运输的原子到连续尺度计算方法结题摘要

这个项目基金主要用在开发先进方法研究离子通道和膜蛋白问题。在这些问题上，我们已经取得了一些重大突破，比如，在模拟中首次直接观察到钠离子通道中离子过膜现象，同样在幽门螺旋杆菌的UreI型通道研究中也直接观察到尿素分子过膜。 此外，我们通过直接模拟多肽分布过程提出了SecY易位子在界面相互作用下的一种可能工作机制。 使用这些方法，我们同时也研究了抗菌肽在生物膜膜中如何自发形成通道的过程。在隐式水静电作用模型模拟方法中，我们也做了一些工作。 目前我们还在进行许多后续研究，包括钠离子通道和UreI型尿素通道中药物分子与靶点如何结合及相互作用的模拟研究。 2100433B

电压门控钾离子(Kv)通道是动物细胞内极其重要的装置，例如是神经系统中电脉冲产生和传播的重要部件。Kv通道的研究,特别是高精度模拟有助于高效的新药设计。由于通道开闭的时间尺度(毫秒至秒)远超传统的原子模拟可达到的时间,多尺度模拟算法的建立与应用是非常急迫的问题。本项目将基于负责人过去的成果提出新型有效的多尺度算法。Kv通道模型包含二个时间尺度：慢模式使用全原子表示离子通道,膜和溶剂。在快模式中，将使用反应场混合模型和广义Born隐膜模型，膜和溶剂描述为极化的连续介质.这种混合方法可以将采样效率提高30~100倍，是达到毫秒时间尺度的关键所在。体系中的离子通道在隐式和显式模式下将保持全原子表示，在保持精度下在两个模式间快速和简单的转换。在宏观层次使用离子输运的PNP模型，并利用分子动力学模拟更新PNP中的扩散系数和介电常数。PNP将可以直接比较离子通道电导率的实测数据，为本项目提供基准数据。

本项目旨在发展新型快速计算方法来研究生物膜离子通道动力学及其微观作用机制。具体目标是为无机离子的跨膜运输过程建立高精度和高效的长程静电力计算模型与算法。项目将采用显隐混合(多尺度)模型，即对通道周围的离子，溶液和生物分子采取原子尺度上的处理，而对外区域的生物膜和溶液做宏观尺度近似，从而精确地描述离子传输，同时减少体系的自由度。为解决由外区域溶液和生物膜的介电性质不同而导致的非均匀性困难,项目运用基于圆柱体的镜像电荷方法来逼近溶液电极化效应产生的反应场,并创新性地通过求解非线性优化问题来确定镜像电荷的相关参数。同时,本项目也将考虑扩展广义波恩算法来处理介电性质非均匀的体系，并提出相应的数学理论。此外,本项目将进一步发展线性尺度的广义波恩算法，实现带极化效应的反应势的快速八叉树算法。本项目的实施将对离子通道的高效动力学模拟提供更有效的计算工具，是具有一定难度而又有广阔应用前景的崭新研究课题。 2100433B