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今年冬天的关键词应该非“流感”莫属！央视报道了，医院挤爆了，老人、儿童、上班族纷纷中招。国家卫计委时隔7年也再次发布了《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》。磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、连花清瘟胶囊等被列为流感推荐药物，尤其磷酸奥司他韦，出现多地数次断货的情形……

近期，关于磷酸奥司他韦的文章也是铺天盖地，本文就借着“流感”热度的“东风”，也谈一谈经典抗流感药物——磷酸奥司他韦。

设计思维决定“明星命运”

磷酸奥司他韦为Gilead开发的新药，后来转让给Roche联合开发。该药1999年11月首次登陆瑞士和美国，商品名为TAMIFLU®，目前已经在全球60多个国家和地区上市，为全球公认的最有效的防治流感的药物之一。

从作用机制来看，该药通过抑制神经氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制病毒在人体内的传播。

神经氨酸酶抑制剂作用机理

（来源：https://lookfordiagnosis.com）

相对于其他靶点新药研发的火热，神经氨酸酶抑制剂的新药开发相对冷静了许多：全球共上市4个药物，处于I、II、III期临床的各1个。

全球已上市及处于临床阶段的神经氨酸酶抑制剂

来源：Clarivate Analytics Cortellis

严格意义上讲，GSK的扎那米韦才是神经氨酸酶抑制剂的First-in-Class，但市场表现方面，磷酸奥司他韦远比他的“哥哥”表现的强劲。

扎那米韦与磷酸奥司他韦的市场对比

（来源：Clarivate Analytics Cortellis）

从时间来看，两个药物几乎同时上市，但市场表现却有着天壤之别。笔者认为，最大的原因在于给药方式的差异。而这一点，从根本上又源于科学家不同的新药设计思维。

扎那米韦的理化性质决定该药并不适合口服给药，为解决该问题，GSK的科学家们计划将该药开发成粉雾吸入剂。他们认为：一方面，吸入剂可以提高药物生物利用度，直接解决口服给药生物利用度不高的问题；另一方面，流感本身属于呼吸系统传染性疾病，而吸入给药可直接作用于呼吸系统。

对于磷酸奥司他韦，当时Gilead手中最理想的先导化合物是GS4071，但该化合物口服生物利用度也不高，这一点与扎那米韦的情形非常类似，面对同样的问题，Gilead科学家们的思维与GSK的截然不同：首先，在给药方式方面，他们认为流感患者往往存在呼吸困难的症状，面对吸入和口服两种给药方式，患者可能更倾向后者；其次，为解决口服生物利用度问题，Gilead采用了前药技术，对GS4071进行酯化得到化合物GS4104，而这个化合物就是磷酸奥司他韦。

后来的事实证明，口服给药更容易被患者接受。Clarivate Analytics Cortellis数据显示，从1999年到2017年，磷酸奥司他韦共给Roche带来了至少超过150亿美金的销售收入。其中，仅2009年的销售额就超过了30亿美金。磷酸奥司他韦也成了全球最畅销的抗流感药。

客观数据诠释一代传奇

纵观磷酸奥司他韦的发展史，该药适应症的拓展有两条路线：一是从“治疗”向“预防”拓展；二是适用人群从“成人”向“儿科”扩大。

以美国为例，该药在FDA获批两大适应症：

1、用于成人和2周及2周以上儿童甲型流感（A）和乙型流感（B）的治疗；

2、用于成人和1岁及1岁以上儿童甲型流感（A）和乙型流感（B）的预防。

流感治疗方面，该药可使成人流感患者恢复时间缩短30%（1.3天），儿童恢复时间缩短26%（1.5天），并使儿童发热持续时间缩短25h。

流感预防方面，对于不同年龄的群体，磷酸奥司他韦均表现了较强的预防作用，尤其对于年龄较小的患者（1-18岁）。

磷酸奥司他韦对流感预防的有效性

来源：FDA

尽管该药对流感病毒表现了较好的预防效果，但考虑到流感病毒的特异性及突变性，在流感预防方面，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）建议：抗流感病毒药仅作为流感疫苗的辅助治疗，不能代替流感疫苗。

恶心和呕吐为常见的不良反应，其次为头疼，大多症状较轻，停药后即可消失；

来源：FDA

备注：1、统计人群：13岁及13岁以上患者；

2、给药方案：

● 治疗组：75mg/次，2次/天，5天

● 预防组：75mg/次，1次/天，6周

关于磷酸奥司他韦是否存在精神及神经异常的风险。到目前为止，并未有直接的临床证据表明磷酸奥司他韦可导致精神异常。尽管如此，FDA还是要求将该信息列入产品Label中，一旦出现神经/精神方面的异常，需综合评估服用磷酸奥司他韦的风险与收益，确定是否继续用药。

从剂型来看，磷酸奥司他韦在美国主要有两种剂型，一是胶囊剂（30mg、45mg、75mg），二是口服混悬剂（6mg/ml）。美国近10年来的处方量显示，胶囊剂与口服混悬剂的处方比例基本维持在4:1左右。

不同剂型磷酸奥司他韦在美国的处方比例

来源：Clarivate Analytics Newport

值得一提的是，该药质量非常稳定。2013年，Roche在日本的分公司Chugai宣布，基于稳定性研究数据，将75mg磷酸奥司他韦的货架期从7年延长至10年。

在笔者看来，无论从有效性、安全性还是成药性来看，该药堪称人类制药史上的一个传奇。

专利挑战，仿制的路并不平坦

几乎所有的创新药都最终难逃被仿制的命运，磷酸奥司他韦也不例外。Clarivate Analytics Newport数据显示，该药核心专利为“U.S. Patent 5,763,483”，与该专利相关的排他性市场独占期到期日为2017年 2月23日，但早在2010年11月15日，印度仿制药公司Natco就提交了第一个PIV挑战。

对磷酸奥司他韦发起专利挑战的时间统计

来源：Clarivate Analytics Newport

经过复杂的专利之争，2015年12月11日，原研药公司与仿制药公司达成和解。2016年8月3日，FDA批准了来自Natco的第一个磷酸奥司他韦仿制药，该仿制产品也获得了180天的市场独占期。

来源：Clarivate Analytics Newport

市场方面，Natco通过与Alvogen合作的方式推广磷酸奥司他韦，并于2016年12月31日将第一批产品推向市场，短短一年的时间，Alvogen的市场份额已经占据美国市场的15%。

来源：Clarivate Analytics Newport

磷酸奥司他韦的首仿地位值得艳羡，但对Natco来说，仿制的路，并不平坦：从Natco最早对TAMIFLU®的专利发起挑战，到仿制产品最终获批上市，仿制药公司与原研药公司之间的专利纠葛持续了整整6年。要知道，磷酸奥司他韦从化合物筛选到产品上市总共不过用了7年（1992-1999），而仿制药公司用了6年的时间获得一个首仿品种，从这个角度来看，成功仿制一个优秀产品，绝非易事！

除Natco外，截至2018年2月1日，FDA还批准了其他4家磷酸奥司他韦的仿制产品。

FDA批准的磷酸奥司他韦仿制产品

来源：Clarivate Analytics Newport

可以预见，TAMIFLU®的市场将逐渐被仿制药蚕食。而多家仿制药公司竞争的最终获益者将是患者，他们将享受到比TAMIFLU®价格低的多的、质优价廉的仿制品。

结语

1、对于新药开发者，临床需求的深度挖掘和剖析至关重要。满足未满足的临床需求，并充分理解这些需求是新药开发的根源，扎那米韦和磷酸奥司他韦的市场差异充分体现了这一点。

2、对于民众，防治流感，重在预防。流感为病毒感染性疾病，不同于普通感冒，世界范围内，疫苗是预防流感的主要手段。WHO建议：孕妇、6个月到5岁的儿童、65岁以上的老人、慢性病患者以及医务工作者，每年均应接种流感疫苗。磷酸奥司他韦虽好，但不能代替疫苗。

3、对于制药公司，专利布局乃重中之重。Natco的磷酸奥司他韦仿制药在美国的上市历程告诉我们，仿制药公司与原研药公司之间的竞争，很大程度上是专利之争。2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，并指出要探索建立专利链接制度。未来，中国医药企业之间的竞争对专利的依赖会越来越强。

转载申明：本文转载自“科睿唯安生命科学与制药”，感谢授权