Ca泵超载现象

各种原因引起的细胞内钙浓度明显增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载( calcium overload )。 细胞内钙超载的发生机制:

1 . Na+ /Ca2+ 交换异常 生理条件下， Na+/Ca2+ 交换蛋白转运方向是将细胞内 Ca2+ 运出细胞，与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白以 3 个 Na+ 交换 1 个 Ca2+ 的比例对细胞内外 Na+ 、 Ca2+ 进行双相转运。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的活性主要受跨膜 Na+ 浓度的调节，此外还受 Ca2+ 、 ATP 、 Mg2+ 、H+ 浓度的影响。已有大量的资料证实， Na+/Ca2+ 交换蛋白是缺血- 再灌注损伤和钙超载时钙离子进入细胞的主要途径。

(1) 细胞内高 Na+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的直接激活作用:缺血使细胞内 ATP 含量减少，钠泵活性降低，造成细胞内钠含量增高。再灌注时缺血的细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高 Na+ 除激活钠钾泵外，还迅速激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，以加速 Na+ 向细胞外转运，同时将大量 Ca2+ 转入细胞内，造成细胞内 Ca2+ 超载。

(2) 细胞内高 H+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用:质膜 Na+ /H+ 交换蛋白主要受细胞内 H+ 浓度的变化，以 1:1 的比例将细胞内的 H+ 排出胞外，而将 Na+ 摄入细胞，这是维持细胞内 PH 稳定的重要机制。缺血缺氧期，由于细胞的无氧代谢增强使 H+ 生成增加，组织间液和细胞内液 PH 明显降低。再灌注使组织间液 H+ 浓度迅速下降，而细胞内 H+ 浓度很高，形成跨膜 H+ 浓度梯度。细胞膜两侧 H+ 浓度差可激活心肌 Na+ /H+ 交换蛋白，促进细胞内 H+ 排出，而使细胞外 Na+ 内流。如果内流的 Na+ 不能被钠泵充分排出，细胞内高 Na+ 可继发性激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，促进 Ca2+ 内流，加重细胞钙超载。

(3) 蛋白激酶 C ( PKC )活化对 Na+/Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用:生理条件下，心功能主要受 β 肾上腺素能受体调节， α1 肾上腺素能受体的调节作用较小。但缺血 - 再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加， α 1 肾上腺素能受体的调节相对起重要作用。 α1 肾上腺素能受体激活 G 蛋白 - 磷脂酶 C ( PLC )介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇( IP3 )和甘油二脂( DG )，促进细胞内 Ca2+ 的释放; DG 经激活 PKC 促进 Na+ /H+ 交换，进而促进 Na+/Ca2+ 交换，使胞浆 Ca2+ 浓度增加。

在钙离子转移的过程中，钙泵发生一系列的构象变化。一般认为经历四个步骤,较常见的钙泵构象有两种:左图的结构(蛋白质编号liwo)为开放状态，推测在其转移位点有氢离子存在，尽管在其晶体结果中并未发现氢离子，但当处于开放型的结构变为上面右图所示的结构时(蛋白质编号leul)，允许钙离子从胞外进入腔内，并将氢离子泵到胞质中。下面的两步通过一个ATP分子改变钙泵的构象以利于钙离子的释放。在该过程中,位于氨基酸序列351位的天冬氨酸磷酸化(用红色表示),从上图可以看出,该天冬氨酸与推测的ATP结合位点(接近天冬氨酸)位于距钙离子较远的位置。上述过程的调控是通过ATP结合域的变化使通道蛋白适当的呈开放或关闭状态,进而控制钙离子的流动。

Ca2+泵分布在动,植物细胞质膜,线粒体内膜,内质网样囊膜(SER-like organelle),动物肌肉细胞肌质网膜,植物叶绿体膜上上,是由1000个氨基酸的多肽链形成的跨膜蛋白,它是Ca2+激活的ATP酶,每水解一个ATP转运两个Ca2+到细胞内,形成钙离子梯度.通常细胞质游离Ca2+浓度很低,约10-7~10-8摩尔/升,细胞间液Ca2+浓度较高,约5×10-3摩尔/升.胞外的Ca2+即使很少量涌入胞内都会引起胞质游离Ca2+浓度显著变化,导致一系列生理反应.钙流能迅速地将细胞外信号传入细胞内,因此Ca2+是一种十分重要的信号物质.线粒体内腔,肌质网,内质网样囊腔中含高浓度的Ca2+,浓度大于10-5摩尔/升,名为"钙库".在一定的信号作用下Ca2+从钙库释放到细胞质,调节细胞运动,肌肉收缩,生长,分化等诸多生理功能.

Ca离子的结合域是由4个α-螺旋组成的跨膜区(蛋白质编号leul).图中所展示的就是一个通道螺旋(蛋白质编号1eul)。两个蓝绿色的球表示钙离子，它们被负责收集的氨基酸所固定。这些氨基酸即是图中的球和棍。这两个钙离子可以协调这些蛋白亚基在各个方向上的平衡。若Ca离子位置发生改变,则该蛋白的稳定性大大降低.可参看无Ca离子状态时的钙泵结构(蛋白质编号liwo)。例如:当加入一种可结合于Ca离子结合位点邻近区域从而使钙蛋白处于一个稳定但失活状态的药物分子时,钙泵就会很快被溶解。

(1)红血球的细胞内外Ca2+的浓度梯度很大，可以认为这是由存在于膜上的Ca2+依赖性ATP酶所引起的Ca2+的主动排出;

(2)肌浆网是靠膜上的Mg2+、 Ca2+ATP酶来进行Ca2+的主动运输的;

(3)线粒体膜依靠电子传递能，以1∶1之比摄取Ca2+和磷酸;

(4)小肠粘膜上皮细胞从食物中摄取Ca2+，此时维生素D是必需因子。所有这些都可称作钙泵，但狭义的是指(1)和(2)，而(4)是横贯细胞的运输，其余的都是膜内外之间的运输。

钙泵是一个很奇怪的"机器"，是由好几个可运动部分组成。如图所示(蛋白质编号1eul)它有很大一部分伸出内质网，还有一部分在内质网膜内起固定作用，整个形状像一个贯穿膜的通道。每水解一个ATP，它可转运两个钙离子(如图蓝色部分所示)进入肌质网，同时，转运两到三个氢离子离开肌质网。当泵出钙离子时，钙泵发生弯曲和收缩。

钙离子泵(Ca泵或Ca2+泵)

Ca2+-Mg2+-ATP酶(即钙泵)是存在于组织细胞及细胞器的膜上的一种蛋白酶，由于其离子运转是借助类似泵的机制来完成的，医学上将离子的这种运转方式称为"泵"。通过对"钙泵"的医务研究，有些学者认为，人体疾病和衰老的过程就是由于各种原因所致机

体"钙泵"失调，引起细胞内钙离子含量增加、细胞内、外钙离子浓度差下降而形成的。有人将这种人体内钙跨膜分布梯度降低的过程称之为"机体缓慢死亡"过程。由此可见，钙离子的正常分布也与人体生活活动有着非常密切的联系。

性质:调节钙在生物膜中的激活转移的结构或机制。它是由Ca2+-三磷酸腺苷酶(Ca2+-ATPase)在膜上组装而成。在红细胞质膜上的钙泵把胞质游离Ca2+输送到胞外;在肌红细胞，肌质网上的钙泵把Ca2+从肌浆运输到肌质网内。